Мутация генов фолатного цикла лечение

Поскольку метаболизм фолатов является важным звеном базовых биологических процессов, то его нарушения, в том числе генетически обусловленные, рассматриваются как фактор высокого риска развития патологических состояний: сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), онкологических заболеваний, нарушений репродуктивных функций и патологий развития плода. Своевременное выявление генетической мутации, нарушающей выработку ферментов фолатного цикла, дает возможность эффективно контролировать и корректировать уровень фолиевой кислоты у пациентов, что благотворно сказывается на их здоровье.

Группа соединений фолатов играет ведущую роль в широком спектре жизненно важных процесов:

Стимулирует эритропоэз
Участвует в синтезе аминокислот, нуклеиновых кислот, пуринов, пиримидинов, витаминов
Участвует в обмене холина, гистидина
Является важным сопутствующим фактором в метилировании ДНК и РНК
Способствует регенерации мышечной ткани
Влияет на развитие быстрорастущих тканей (кожа, оболочки ЖКТ, костный мозг)
Способствует нормальному созреванию и функционированию плаценты
Оказывает эстрогеноподобное действие
Выполняет защитную функцию при беременности по отношению к действию на плод тератогенных и повреждающих факторов

Фолатный цикл – каскадный процесс превращения фолиевой кислоты в доступное для усваивания организмом производное – 5-метилтетрагидрофолат. Процесс контролируется ферментом метилентетрагидрофолатредуктазой (MTHFR). Обмен фолатов является источником одноуглеродных фрагментов (метильной группы –СН3) для жизненно важных клеточных процессов: биосинтеза пуриновых нуклеотидов и превращения уридинионофосфата в тимидилат; митилирования ДНК и РНК.

С фолатным циклом сопряжён цикл образования метионина из гомоцистеина, который проходит при участии витамина В12 и двух ферментов: метионин-синтазы (MTR) и метионин-синтаза-редуктазы (MTRR).

Нарушения метаболизма фолатов влияют на стабильность ДНК двумя основными способами:

Подавление синтеза тимидилата, в результате чего формируется несбалансированный нуклеотидный пул
Низкий уровень S-аденозилметионина, что приводит к недостаточному метилированию ДНК и вызывает нарушение регуляции генной экспрессии

С точки зрения вклада в развитие ССЗ рассматриваются два процесса, связанные с фолатным циклом: накопление гомоцистеина и нарушение процессов метилирования ДНК.

Основным повреждающим эффектом повышения уровня гомоцистеина является активация атеротромбоза за счёт многочисленных механизмов. Установлено, что у больных с повышенным уровнем гомоцистеина риск смерти от всех сердечно-сосудистых причин был выше в 1,7 раза, от инфаркта миокарда – в 3,4 раза, от инсульта – в 4,3 раза, чем у больных с нормальным уровнем гомоцистеина. Кроме того, гомоцистеин является частичным агонистом рецепторов глицина. При таких состояниях, как инфаркт и травма мозга, когда концентрация глицина возрастает, даже незначительные концентрации гомоцистеина начинают оказывать выраженное нейротоксическое воздействие. Эффективность метаболизма гомоцистеина напрямую зависит от достаточности фолатов в организме и полноценного функционирования фермента MTHFR.

Роль генетически обусловленных нарушений метаболизма фолатов была доказана для пациентов с инфарктом миокарда и ишемическим инсультом: наличие полиморфизма MTHFR C667T было ассоциировано с тромботическими событиями. Тем не менее следует отметить, что само по себе носительство условно «неблагоприятных» аллельных вариантов генов ферментов фолатного цикла повышает риск ССЗ в случае отсутствия коррекции уровня фолатов в организме. Исследования показали, что носительство полиморфных аллелей MTHFR C667T не влияло на прогноз больных с нормальным уровнем фолиевой кислоты, в то время как при низком фолатном статусе риск основных коронарных событий был повышен на 32% у гетерозиготных носителей и на 44% у гомозиготных носителей аллели 667TT, а также была отмечена тенденция к повышению сердечно-сосудистых осложнений у носителей потенциально благоприятного «дикого» генотипа, имевших сопутствующий дефицит фолиевой кислоты.

Регулярный приём фолиевой кислоты (под контролем врача) значительно снижает содержание в крови гомоцистеина и сокращает ежегодную смертность от ССЗ.

Особую актуальность генетические дефекты фолатного цикла имеют с точки зрения развития репродуктивных проблем и пороков развития плода. Ассоциация генетических полиморфизмов ферментов фолатного цикла доказана при осложнениях беременности: фетоплацентарной недостаточности, преэклампсии, преждевременной отслойке нормально расположенной плаценты, замершей беременности, внутриутробной гибели плода, развитии гестоза. Была установлена связь с высокой частотой аномальных гинекологических и акушерских кровотечений. Примечательно, что дефекты генов ферментов фолатного цикла ассоциированы и с бесплодием у мужчин, необструктивной азооспермией и олигозооспермией.

Важно знать, что при наследственных дефектах генов ферментов фолатного цикла избыток синтетической фолиевой кислоты может ещё больше нарушить равновесие и привести к таким же последствиям для плода, как и дефицит этого витамина.

Показания к генетическому анализу:

Повышенный уровень гомоцистеина в крови
Невынашивание беременности, гибель плода
Плановая подготовка к беременности
Семейная предрасположенность к онкологическим заболеваниям
Назначение химиотерапии
Назначение оральных контрацептивов и гормональной заместительной терапии
Наличие ИБС, артериальной гипертонии, атеросклероза или атеротромбоза
Антифосфолипидный синдром, тромбоэмболия
Рождение ребёнка с изолированными пороками нервной трубки, сердца или урогенитального тракта

При проведении генетического исследования метаболизма фолатов определяют следующие полиморфизмы:

MTHFR: 677 С>T (Ala222Val)
MTHFR: 1298 А>C (Glu429Ala)
MTR: 2756 A>G (Asp919Gly)
MTRR: 66 A>G (lle22Met)

Статья добавлена 20 ноября 2019 г.

Источник

Всем привет!

И особенный привет таким же “счастливым” обладателям мутации MTHFR как у меня.

Если вы осознанно подходите к планированию беременности, то не могли не слышать об одном из важнейших для беременности витамине – B9-фолиевая кислота.

Абсолютно все гинекологи, абсолютно всем планирующим-беременным первым делом назначают прием фолиевой кислоты. Почему?

“Загуглив” первое на что натыкаются глаза- это профилактика развития дефектов при формировании нервной трубки плода. Нервная трубка плода – это первичная форма развития нервной системы, включающая головной и спинной мозг, иногда случается так, что процесс нарушается, в результате чего развивается анэнцефалия (отсутствие головного мозга), возникает спинномозговая грыжа. К сожалению, обе эти патологии не совместимы с жизнью . Данный процесс начинается на 19 день от зачатия и заканчивается к 23 дню. Природа умна…если что то пошло не так – вот вам одна из причин выкидыша на сроке 5-6 недель (у меня таких 3).

Дефицит фолиевой кислоты у беременных является пусковым фактором для развития невынашивания, частичной или полной отслойки плаценты, спонтанного аборта или мертворождения

Помимо вышеперечисленного фолиевая кислота еще:

Участвует в процессах обновления, роста клеток;
Отвечает за нормальное дозревание клеток крови;
Улучшает качество спермы;
Влияет на работу мозга (выработка серотонина, норадреналина);
Уменьшает вероятность возникновения онкологии женской репродуктивной сферы;
Стимулирует пищеварение;
Снижает риск патологий сердца, сосудов.

Вот почему первым делом гинекологи назначат вам фолиевую кислоту. Но что делать если ваш организм не работает правильно и фолька у вас не усваивается? Скольких из нас врач направлял на исследования усвоения фолиевой кислоты? Скольким из нас было предложено сдать анализ на гомоцистеин? А на мутацию MTHFR-Метилентетрагидрофолатредуктаза?

MTHFR-Метилентетрагидрофолатредуктаза.

Генетическое исследование, под названием Проект Генома Человека, было завершено в 2003 году. В ходе этого исследования было сделано открытие. Оказалось, что один из важнейших генов, отвечающих за ваше здоровье и благосостояние, который именуется Метилентетрагидрофолатредуктаза (MTHFR), был дефектным у большого количества людей!

Если коротко переписать “не научным” языком, то Ген MTHFR производит MTHFR фермент.MTHFR фермент отвечает за метаболизм фолатов. В моем организме что то пошло не так…и такая схема для меня не работает, опять же если коротко то…

Производится дефективный MTHFR фермент это может значить, что токсины или тяжелые металлы будут выводиться хуже, в следствие чего содержание железа, меди, свинца или ртути в вашем организме будет превышать допустимые нормы. Высокое содержание меди может привести к низкому уровню ферритина, даже если уровень железа будет выглядеть замечательно.

Дефектный фермент не обеспечивает оптимального баланса при метаболизме фолатов (среди которых присутствует фолиевая кислота), что может увеличить содержание гомоцистеина.

При таком раскладе получается что мой организм не может перерабатывать фолиевую кислоту в фолаты…и просто накапливает фольку в сыворотке крови, повышая уровень гомоцистеина

Лицам с дефектами в генах фолатного цикла (большей мерой в MTHFR, но это также относится и к мутациям в MTR и MTRR, т.к. это все ферменты, отвечающие за усвоение фолиевой кислоты)- вообще стоит избегать классической фолиевой кислоты, т.к. из-за дефектов в ее усвоении, повышается ее уровень в крови , а избыток фолиевой кислоты очень любят раковые клетки (т.к. фолиевая кислота участвует в синтезе ДНК и в процессе деления клеток, а главная задача раковых клеток- делиться и размножаться)…

Читайте также: Цикл while do while java

При мутации MTHFR С667T лучше принимать не обычную фолиевую кислоту, а ее активную форму метил-тетрагидрофолат (другие названия-синонимы- 5-mthf / L-Methylfolate/ метафолин)

При нарушениях метаболизма гомоцистеина вследствие генетических или функциональных дефектов ферментов, участвующих в метаболических реакциях, при дефиците необходимых витаминов гомоцистеин накапливается внутри клеток в повышенных количествах и поступает во внеклеточное пространство, а затем – в плазму.

Про вред гомоцистеина можно написать отдельный пост…подробно можно почитать например вот тут: https://www.babyblog.ru/community/post/sterility/3061759

Если коротко высокий уровень гомоцистеина ведет либо к невозможности забеременеть (как пример..тот случай когда своя О каждый месяц и регулярная половая жизнь а Б нет) или к раннему прерыванию беременности.

Для снижения гомоцистеина нам требуется Фолиевая кислота (или фолаты) и Витамин B12 но при этом важно, чтобы В12 был тоже метилированный, в виде метилкобаламина, а в наших аптеках он встречается в виде цианкобаламина. Также помогают витамины В6, В2, бетаин.

К сожалению в наших аптеках (Я про РФ) практически невозможно найти фолиевую кислоту в активной форме. На ум приходит фемибион, прегнатон мама… 700 рублей на 30 дней….. то же самое про B12.

Для себя я заказываю витамины на Iherb, там большой выбор витамин и в несколько раз дешевле.

Вот такая заметка.

Источник

27 декабря 2017 г. Полиморфизмы генов фолатного цикла – в чем опасность?

Как только у женщины появляются мысли стать мамой, то она обращается в женскую консультацию для полного обследования. И в первую очередь врач назначает фолиевую кислоту. Насколько важна роль этого витамина для организма, что такое фолатный цикл и в чем заключается опасность при полиморфизме генов?

Полиморфизмы генов фолатного цикла: что это такое?

Для начала разберемся, что такое полиморфизм генов. Гены у разных людей похожи, но имеют небольшие нюансы, которые и отличают нас друг от друга. Эти нюансы, различия и называются полиморфизмами.

Причиной полиморфизма генов являются изменения отдельных участков в молекуле ДНК, что приводит к изменению свойств гена (иногда в лучшую, а иногда – в худшую сторону). Некоторые изменения ведут к генетическим заболеваниям, другие не влекут за собой болезни, но являются фактором предрасположенности к ряду патологий.

А что же такое фолатный цикл? Фолатный цикл – это совокупность процессов, в результате которых при помощи ферментов и коферментов из гомоцистеина появляется незаменимая аминокислота метионин.

Ферменты – это вещества, ускоряющие биохимические процессы в организме. В фолатном цикле принимают участие 3 фермента:

метилентетрагидрофолатредуктаза MTHFR (для перевода фолиевой кислоты в активную форму);
метионин-синтаза-редуктаза MTRR (влияет на активность метионин-синтазы);
метионин-синтаза MTR (осуществляет превращение гомоцистеина);

Коферменты – это производные витаминов, необходимые для функционирования ферментов.

Коферментами являются фолаты, а для обмена фолатов необходимы витамины:

В9 (фолиевая кислота);
В6 (пиридоксин);
В12 (цианокобаламин).

Фолатный цикл обеспечивает нормальное функционирование органов и систем. При мутации в генах происходит замена одного нуклеотида на другой, изменения числа повторяющихся фрагментов ДНК. Это все ведет к изменению биохимических свойств фермента и его функции, в результате чего нарушается превращение гомоцистеина в метионин.

Сбой в фолатном цикле влечет за собой увеличение концентрации в крови гомоцистеина, оказывающего на организм токсическое, атерогенное и тромбофиличское действие. Иными словами, возрастает риск некоторых осложнений беременности (например, гестоза или отслоения плаценты) и возникновения дефектов у плода.

схема фолатного циклв

Из-за чего может нарушиться метаболизм гомоцистеина и произойти сбой в фолатном цикле?

генетические дефекты ферментов;
дефицит витаминов вследствие недостаточного поступления с пищей или на фоне приема лекарственных средств (эстрогенсодержащих оральных контрацептивов, цитостатиков, противоэпилептических средств).

Кроме того, повышенный уровень гомоцистеина может быть при хронических заболеваниях: почечной недостаточности, анемии, псориазе, гипотиреозе; злокачественных опухолях яичников, молочной и поджелудочной желез.

Информация о ферментах фолатного цикла (MTHFR, MTRR, MTR) содержится в генах, которые именуются генами фолатного цикла. Эти гены могут иметь свои особенности у каждого человека – полиморфизмы. Исследование полиморфизмов в таких генах способно выявить, есть ли в конкретном случае риск нарушения фолатного цикла.

Важно! Не все полиморфизмы в генах фолатного цикла могут приводить к повышению гомоцистеина.

Диагностика полиморфизмов генов фолатного цикла

Исследование на полиморфизм генов фолатного цикла проводят методом полимеразной цепной реакции. Кровь для анализа лучше сдавать утром натощак, последний прием пищи должен быть накануне вечером.

Расшифровку данных полиморфизма генов фолатного цикла (MTR, MTRR, MTHFR) проводит только врач. Даже при выявленном полиморфизме не надо отчаиваться – это говорит только о предрасположенности к заболеванию и не означает, что в течение беременности обязательно будут осложнения.

Полиморфизмы генов фолатного цикла: в чем риск для матери и плода?

Уровень гомоцистеина при нормально протекающей беременности чуть понижается, составляя 4,6-12,4 мкмоль/л, и восстанавливается только после родов. Но при нарушениях в фолатном цикле он повышается и может оказывать токсическое, тромбофилическое и атерогенное действие.

Все это приводит к развитию различных патологических процессов со стороны матери и плода:

угроза прерывания беременности;
неудачное ЭКО;
неразвивающаяся беременность;
фетоплацентарная недостаточность;
хроническая внутриутробная гипоксия плода;
поздний гестоз;
внутриутробная задержка роста и развития плода;
пороки развития плода (дефекты нервной трубки, деформация лицевого скелета с незаращением неба и верхней губы, анэнцефалия);
повышается риск развития синдрома Дауна.

Планирование беременности при полиморфизмах генов фолатного цикла

При планировании беременности важно выявить возможные хромосомные аномалии, в том числе носительство полиморфизма генов гемостаза и фолатного цикла.

Чтобы исключить наличие какой-либо патологии, обязательно надо посетить акушера-гинеколога. При опросе врач досконально соберет анамнез и при необходимости назначит дополнительное обследование, консультацию генетика.

Уровень гомоцистеина проверяют, если:

предыдущие беременности завершились неблагоприятным исходом;
у женщины повышенная свертываемость крови;
у родственников будущей мамы были тромбозы, инфаркты или инсульты до 50 лет.

Важно! В течение 2-3 месяцев до зачатия всем женщинам совместно с партнером рекомендуют пропить фолиевую кислоту в профилактической дозе 0,4 мг/сутки.

Ведение беременности при полиморфизмах генов фолатного цикла

При наступлении беременности фолиевую кислоту продолжают пить до 12 недель включительно, что обеспечивает снижение риска нарушений со стороны нервной системы плода. Витамин выпускается в таблетках по 1 мг, назначают по 1 таб/сутки.

При полиморфизме дозировка может увеличиваться до 5 мг/сутки, а прием продолжают в течение всей беременности совместно с витаминами группы В. В критические сроки проводят дополнительную терапию.

Врач-генетик может порекомендовать принимать не обычный В9, а фолиевую кислоту в активной форме. В чем разница? Дело в том, что в чистом виде фолиевая кислота организмом не усваивается – для этого она должна преобразоваться в определенную форму – метилфолат. При мутации некоторых генов процесс превращения В9 в усвояемую форму нарушен, поэтому обычная фолиевая кислота усваивается плохо. В этом случае препаратом выбора становится ее активная форма – L-метилфолат, который легко всасывается в кровь без каких-либо преобразований.

Рекомендуют употреблять больше пищи с витамином В9 – шпинат, брокколи, горошек, авокадо, банан, арахис, бобовые, белый рис, хлеб из муки грубого помола, печень, мёд, томатный и апельсиновый соки.

В обязательном порядке контролируют уровень гомоцистеина в динамике, коагулограмму.

Врач-гинеколог о гомоцистеине при планировании беременности.