Стимуляция лютеиновой фазы цикла

ФГБУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Минздрава России, Москва

Цель исследования. Изучение эффективности протоколов стимуляции функции яичников в фолликулярную фазу менструального цикла и при двойной стимуляции у пациенток со снижением овариального резерва.
Материал и методы. В исследование включены 148 пациенток в возрасте от 25 до 42 лет со сниженным овариальным резервом. Пациентки были разделены на две группы с учетом фазы проведения стимуляции функции яичников: I группа (n=72) – стимуляция суперовуляции проводилась в фолликулярной фазе, II группа (а и б) (n=76) – стимуляция проводилась в фолликулярной и лютеиновой фазах.
Результаты. В значениях уровня фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в крови в день начала стимуляции и в день трансвагинальной пункции яичников (ТВП) значимых различий в группах не было найдено (р>0,05). Статистически значимых различий в значениях уровня лютеинизирующего гормона (ЛГ) на протяжении всей стимуляции между группами также не найдено (р>0,05). Отмечалось постепенное увеличение уровней сывороточного эстрадиола, сопровождающее рост фолликулов, однако значимых различий между группами не отмечено (р>0,05). Уровень прогестерона был значительно выше во IIб группе в день начала стимуляции функции яичников (p

Бедный и субоптимальный ответ яичников на стимуляцию в программах экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) у женщин репродуктивного возраста является актуальной проблемой современной репродуктологии. Пациентки со сниженными показателями овариального резерва составляют 24–48% всех пациенток, подвергающихся стимуляции функции яичников в программах вспомогательных репродуктивных технологий [1]. Отсутствие ооцитов при трансвагинальной пункции яичников является частым явлением у данного контингента женщин [2–4], что оказывает огромную психологическую нагрузку на пациентку.

Результаты научных исследований показывают, что малые антральные фолликулы в течение лютеиновой фазы менструального цикла не в обязательном порядке уходят в атрезию, а скорее находятся на ранних стадиях фолликулярного развития [5–7]. Этот факт ставит под сомнение традиционную теорию развития когорты антральных фолликулов только во время фолликулярной фазы цикла [5]; появляется все больше доказательств, указывающих на наличие нескольких волн антральных фолликулов, развивающихся в одном и том же менструальном цикле женщины [8, 9].

«Волновая теория» развития фолликулов в яичниках стала основой для проведения стимуляции суперовуляции не только в фолликулярной, но и в лютеиновой фазе цикла у женщин со сниженным овариальным резервом [10]. На сегодняшний день такой подход к лечению данного контингента женщин является предметом изучения, также вызывает интерес динамика концентраций половых гормонов в крови при проведении двойной индукции суперовуляции.

Цель исследования: изучить эффективность протоколов стимуляции функции яичников в фолликулярную и лютеиновую фазы менструального цикла у пациенток со снижением овариального резерва.

Материал и методы исследования

На базе отделения сохранения и восстановления репродуктивной функции и лаборатории эндокринологии ФГБУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Минздрава России проведено проспективное рандомизированное исследование. В исследование были включены 148 пациенток, соответствовавшие критериям включения (возраст 25–42 года; уровень антимюллерова гормона (АМГ) 11 и

Все пациентки проходили лечение бесплодия в программе ЭКО и были разделены на две группы с учетом фазы, во время которой проводилась стимуляция яичников: I группа (n=72) – стимуляция суперовуляции проведена только в фолликулярной фазе, II группа (n=76) – проведена двойная стимуляция функции яичников (в фолликулярную (подгруппа IIa) и в лютеиновую фазу (IIб) одного менструального цикла). Распределение пациенток по группам проводилось методом случайных чисел.

Подбор стартовой дозы осуществлялся индивидуально, исходя из возраста женщины и параметров овариального резерва. Пациенткам I группы со 2-го дня менструального цикла и до дня введения триггера овуляции вводили индивидуально подобранную дозу рекомбинантного ФСГ от 150 до 225 МЕ в сутки и/или человеческого менопаузального гонадотропина 75–150 МЕ в сутки. При достижении фолликулами диаметра 14 мм для предотвращения преждевременного пика лютеинизирующего гормона (ЛГ) в крови пациенткам вводился антагонист гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) (цетротид 0,25 мг). Триггер овуляции (трипторелин 0,2 мг) вводили при наличии в яичниках по данным ультразвукового исследования (УЗИ) ≥2 фолликулов диаметром более 17 мм. Трансвагинальная пункция яичников (ТВП) выполнялась через 35–36 часов после введения триггера овуляции. Поддержка лютеиновой фазы индуцированного цикла у пациенток проводилась с использованием микронизированного прогестерона в дозе 600 мг/день (утрожестан) с первых суток после ТВП в течение 10 дней.

Пациенты II группы подвергались двойной стимуляции функции яичников. Введение гонадотропинов в фолликулярную фазу осуществлялась аналогично таковой в I группе, затем, через 3–4 дня после первой ТВП, начинали стимуляцию суперовуляции в лютеиновую фазу цикла. Критерием начала стимуляции было наличие в каждом яичнике двух и более антральных фолликулов 3–8 мм в диаметре. Пациенткам вводили индивидуально подобранную дозу рекомбинантного ФСГ от 150 до 225 МЕ в сутки и/или человеческого менопаузального гонадотропина 75–150 МЕ в сутки. Препараты антагониста ГнРГ не применялись. Для предотвращения менструально-подобной реакции назначали 20>1,2>

Недостаточность лютеиновой фазы менструального цикла – весьма распространенная проблема в сфере репродуктивного здоровья женщины.

Ее наличие означает проблемы с выработкой желтым телом главного гормона беременности – прогестерона, вследствие чего нарушается процесс трансплантации эмбриона из-за неполноценности эндометрия, и женщина или не беременеет или у нее случается выкидыш.

Многие специалисты считают, что нарушение цикла встречается у каждой пятой женщины, но проблема в основном бывает не конкретно с завершающей фазой, а с функционированием яичников в целом, отсутствием овуляции, недостаточно росте эндометрия и пр.

Причины развития недостаточности 2 фазы цикла

Всем известно, что менструальный цикл регулируется гормонами. Все гормоны в организме взаимосвязаны друг с другом, и изменение концентрации одних влияет на уровень других. Выделяют разные причины развития недостаточности лютеиновой фазы, можно выделить следующие их виды:

1. Функциональные причины (связаны с нарушением работы репродуктивных органов).

а) связанные с гипофункцией яичников;

• синдром резистентных яичников (когда яичники женщины перестают отвечать на гормональную стимуляцию)
• синдром поликистозных яичников (дисгормональное заболевание, при котором яичники вырабатывают избыточное количество мужских гормонов и имеют множество кист)
• синдром гиперторможения яичников (угнетение работы яичников из-за длительного приема лекарственных средств, которые подавляют стимулирующую яичники функцию гипофиза)
• синдром истощенных яичников (когда яичники перестают работать в полную меру и менструация у женщины прекращается в раннем возрасте – до 40 лет)

б) связанные с заболеванием эндокринных желез

• щитовидной железы

1) гипотиреоз (снижение выработки гормонов щитовидной железы Т3, Т4 и повышение ТТГ);

2) гипертиреоз (повышение выработки гормонов щитовидной железы Т3, Т4)

• гипофиза

1) гиперпролактинемия (повышение выработки пролактина в крови, способствующее торможению выработки остальных половых гормонов);

2) гипофизарный гипогонадизм (нарушение выработки половых гормонов из-за патологических изменений в гипофизе)

2. Органические причины (связаны с заболеваниями органов, отвечающих за репродуктивную систему, и оказывающие влияние не только на их функционирование но и строение).

• болезни половых органов

Синехии в полости матки, эндометриоз, аденомиоз, миомы матки, полипы в матке, гиперплазия эндометрия, эндометрит, рак яичников или эндометрия, инфекции половых органов.

• болезни печени

Цирроз печени, гепатит (инфекционное заболевание), жировая дистрофия печени (когда ткани печени замещаются жировой тканью)

3. Ятрогенные (связаны с проведенным ранее оперативным лечением в области половых органов).

• выскабливание полости матки (диагностическое или лечебное);
• медицинский аборт (прерывание беременности)

4. Прочие причины:

• повышенные физические нагрузки;
• прием некоторых наркотических средств;
• большая потеря массы тела (скудное и несбалансированное питание или намеренное голодание);
• резкая смена климата;
• сильные стрессы, депрессивное настроение, нервные расстройства;
• нарушения процесса биосинтеза прогестерона (из-за нарушения обмена веществ, плохом кровоснабжении желтого тела)

Все эти причины в той или иной степени оказывают влияние на баланс гормонов в организме, приводят к нарушению их выработки и как следствие к неполноценному созреванию яйцеклетки даже при наличии овуляции.

Симптомы недостаточности лютеиновой фазы цикла

1. Нарушение менструального цикла.

• задержки или укорочение цикла (когда менструация не приходит больше недели или проходит чаще, чем раз в 21 день);
• нерегулярность менструаций;
• слишком обильные менструальные выделения (со сгустками);
• очень скудная менструация (незначительные выделения менее 3 дней)

2. Самопроизвольный выкидыш (прерывание беременности естественным путем) в 1 триместре.

3. Невынашивание беременности (выкидыши) в 1 и 2 триместре, а также привычное невынашивание (2 и более самопроизвольных прерываний беременности подряд).

4. Бесплодие (отсутствие беременности при регулярной половой жизни в течение года и более).

Виды недостаточности 2 фазы цикла:

• гипопрогестероновый вид

Признаками данного вида недостаточности лютеиновой фазы является пониженный уровень прогестерона в крови, несформировавшееся желтое тело (временный гормональный орган, который образуется после выхода яйцеклетки из яичника), небольшая толщина эндометрия (менее 10 мм).

• гиперэстрогеновый вид

При данном виде желтое тело формируется в достаточном объеме, прогестерон снижен незначительно, эндометрий имеет достаточную толщину для зачатия, а вот концентрация эстрогена в крови резко возрастает.

Диагностика: как определить недостаточность 2 фазы цикла

При подозрении на данную патологию необходимо провести сбор полного анамнеза пациентки:

• история заболевания (как давно появились жалобы на изменение длительности и характера менструации, какие гинекологические заболевания имеются, было ли оперативное вмешательство на половых органах);
• осмотр на гинекологическом кресле (оценка подвижности и расположения матки, яичников, осмотр шейки матки в зеркалах, взятие мазков и цитологического исследования);
• ультразвуковая диагностика органов малого таза (оценка толщины эндометрия, его соответствия фазе менструального цикла, проверка кровотка и фолликулов, наличия и размера желтого тела, состояния яичников женщины);
• измерение базальной температуры тела (ректальной температуры, измеряемой с утра сразу после пробуждения — небольшая разница температур до и после овуляции говорит о НЛФ);
• определения уровня гормонов в крови для выявления отклонений в их показателях (ЛГ, ФСГ, эстрогена, прогестерона, тестостерона, пролактина, антимюллерова гормона, ингибина, ДГА-S, 17-ОН-прогестерона, ТТГ) – низкий уровень ЛГ, ФСГ, прогестерона и высокие показатели простагландинов свидетельствуют в пользу НЛФ;
• анализ крови (биохимический анализ, анализ крови на свертываемость (коагулограмма));
• при необходимости проведение биопсии эндометрия для исключения злокачественного заболевания и выявления «запаздывания» реакции эндометрия на колебания гормонального фона (для женщин старше 35 лет) и гистеросальпингографии для проверки маточных труб на проходимость;
• консультация других специалистов

В принципе зачастую для постановки или опровержения диагноза НЛФ грамотному специалисту достаточно внешнего осмотра пациентки и сбора анамнеза. К примеру, при длине цикла более 35 дней, отсутствии месячных по несколько месячных говорить о данном диагнозе не приходится. При НЛФ отмечается укорочение 2 фазы цикла и вместо положенных 14 дней она длится всего 9-10.

Лечение недостаточности лютеиновой фазы

Как уже было сказано ранее, недостаточность лютеиновой фазы цикла – не самостоятельное заболевание, а следствие появления в организме женщины разного рода нарушений. Поэтому в первую очередь необходимо выявить, в каком именно органе произошел сбой, устранить основную причину, приведшую к развитию заболевания и комплексно подойти к ее лечению, чтобы восстановить полноценное функционирование организма.

Назначение одного лишь прогестерона в виде утрожестана или дюфастона для поддержания 2 фазы цикла часто оказывается недостаточным, потому что лечение необходимо начинать с регулирования фолликулярной фазы менструального цикла, ответственной за созревание яйцеклетки и роста эндометрия. Для этого назначаются фоллитропины (средства, которые способствуют усиленному фолликулогенезу).

Также нередко практикуется прием антиэстрогеновых препаратов и медикаментов, стимулирующих появление овуляции и рост эндометрия, выстилающего матку, средств, снижающими уровень пролактина и андрогенов. Практикуется  и применение заместительной гормональной терапии (оральных контрацептивов) для ребаунд эффекта (эффекта отмены), при котором зачатие происходит из-за усиленной работы яичников после окончания приема КОК.

Пациентке назначается общеукрепляющая терапия – поливитаминные комплексы, травяные сборы, сбалансированное питание. Рекомендуется уменьшением физической нагрузки, облегчение труда. При наличии воспалительного процесса в малом тазу проводится антибактериальное лечение, назначаются средства, подавляющие синтез простагландинов (к примеру, индометацин), физиотерапия (электрофорез, фонофорез и др.).

Больным с подобным диагнозом нередко прописывают санаторно-курортное лечение, включающее массаж, лечебные ванны, арома- и грязетерапию, минеральные воды и пр. Важно принимать во внимание и психоэмоциональную составляющую такой проблемы, как недостаточность лютеиновой фазы цикла, и при необходимости рекомендовать пациентке прием седативных, успокоительных средств и трав, либо психотерапевтическое лечение.

Профилактика недостаточности 2 фазы цикла

Самой лучшей профилактикой любых гинекологических заболеваний, в том числе, недостаточности 2 фазы цикла, является регулярное посещение врача гинеколога в Актау и наблюдение за собственным организмом. Отмечайте каждую менструацию в специальном календаре, чтобы в случае чего самостоятельно заметить отклонения в приходе критических дней и при необходимости обратиться за консультацией к специалисту.

Вовремя лечите все инфекционно-воспалительные заболевания в малом тазу (кольпит, аднексит, цистит и пр.). Время от времени сдавайте общие анализы (кровь, моча, биохимия, узи) и проходите диспансеризацию, чтобы исключить нарушения в работе каких-либо органов. Питайтесь сбалансированно, по возможности исключая вредную пищу, а также алкоголь и курение. Занимайтесь спортом и следите за своим эмоциональным состоянием, меньше нервничайте, больше бывайте на свежем воздухе.