Мутации фолатного цикла расшифровка

Исследование полиморфизма гена метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR) имеет прогностическое значение и позволяет определить риск развития онкологических и сердечно-сосудистых заболеваний, а также дефектов внутриутробного развития во время беременности из-за нарушения обмена фолиевой и кислоты и гипергомоцистеинемии, оценить вероятность патологии у потомства.

Материал для исследования: плазма крови.
Метод определения: молекулярно-генетический анализ

Анализ мутаций в генах фолатного цикла – метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR), редуктазы (MTRR) и метионин синтазы (MTR) позволяет определить предрасположенность к фетоплацентарной недостаточности, незаращению нервной трубки, нерасхождению хромосом в мейозе и другим патологиям плода, несовместимых с жизнью. Эти мутации связаны со снижением уровня фолатного статуса и развитием витамин-дефицитного состояния по фолиевой кислоте. Во время беременности у женщин с мутациями в этих генах отмечается снижение концентрации фолатов не только внутри эритроцитов, но и в плазме крови. Выявление таких мутаций является показанием к специальному курсу приема фолиевой кислоты.

Ген MTHFR кодирует аминокислотную последовательность фермента метилентетрагидрофолатредуктазы (МТГФР), играющего ключевую роль в метаболизме фолиевой кислоты. Дефицит МТГФР приводит к снижению метилирования ДНК, что приводит к активизации многих клеточных генов, в том числе ? онкогенов. Кроме того, происходит избыточное накопление гомоцистеина ? промежуточного продукта синтеза метионина. В случае сниженной активности МТГФР во время беременности усиливается влияние тератогенных и мутагенных факторов внешней среды.

Полиморфизм гена связан с заменой нуклеотида цитозина (С) на тимин (Т), что приводит к замене аминокислотного остатка аланина на валин в позиции 223, в участке молекулы фермента, ответственного за связывание фолиевой кислоты. У лиц, гомозиготных по данному варианту (генотип Т/Т) фермент МТГФР проявляет чувствительность к температуре (термолабильность) и теряет свою активность примерно на 65%.

Вариант Т связан с четырьмя группами многофакторных заболеваний: сердечно-сосудистыми, дефектами развития плода, колоректальной аденомой и раком молочной железы и яичников. У женщин с генотипом Т/Т во время беременности дефицит фолиевой кислоты может приводить к дефектам развития плода, в том числе, незаращению нервной трубки. У носителей этого генотипа высок риск развития побочных эффектов при приеме некоторых лекарственных препаратов, используемых в раковой химиотерапии, например, метотрексата. Неблагоприятное воздействие варианта Т полиморфизма сильно зависит от внешних факторов – низкого содержания в пище фолатов, курения, приема алкоголя. Назначение фолиевой кислоты может значительно снизить риск последствий данного варианта полиморфизма.

Варианты заключения:
C/C – нормальный вариант полиморфизма в гомозиготной форме;
C/T – гетерозиготная форма полиморфизма;
T/T – мутантный вариант полиморфизма, связанный с увеличением риска заболеваний, в гомозиготной форме

Частота встречаемости варианта Т полиморфизма в популяции: Т/Т ? 10-16%, С/Т ? 56%. Преобладающий генотип в популяции: (С/Т).

Второй вариант полиморфизма гена MTHFR связан с точечной заменой нуклеотида аденина (А) на цитозин (С), что приводит к замене аминокислотного остатка глутаминовой кислоты на аланин в позиции 429, относящейся к регулирующей области молекулы фермента. У лиц, гомозиготных и гетерозиготных по данному варианту полиморфизма отмечается некоторое снижение активности МТГФР. Это снижение обычно не сопровождается изменением уровня гомоцестеина в плазме крови, однако сочетание мутантного аллеля E429C с аллелем 677T приводит к снижению уровня фолиевой кислоты. При этом риск дефектов развития невральной трубки повышается в 2 раза. Жизнеспособность плодов, имеющих одновременно обе мутации, также снижена. Назначение фолиевой кислоты может значительно улучшить показатели риска последствий мутаций.

Варианты заключений:
А/А – нормальный вариант полиморфизма в гомозиготной форме;
А/С – гетерозиготная форма полиморфизма;
C/C – мутантный вариант полиморфизма, связанный с увеличением риска нарушений, в гомозиготной форме

Частота встречаемости варианта С полиморфизма в популяции: С/С – 3-13%, А/С – 45-55%. Преобладающий генотип в популяции: (А/А)

Ген MTRR кодирует аминокислотную последовательность фермента метионин синтазы редуктазы (МСР), играющего важную роль в синтезе белка и участвующего в большом количестве биохимических реакций, связанных с переносом метильной группы. Одной из функций МСР является обратное превращение гомоцистеина в метионин.

Полиморфизм гена MTRR связан с аминокислотной заменой в молекуле фермента МСР. В результате этой замены функциональная активность фермента снижается, что приводит к повышению риска нарушений развития плода – дефектов невральной трубки. Влияние полиморфизма усугубляется дефицитом витамина В12. При сочетании полиморфизма гена MTRR с полиморфизмом в гене MTHFR риск spina bifida увеличивается.

Частота встречаемости варианта G полиморфизма в популяции: G/G – 15-25%, A/G – 40-50%. Преобладающий генотип в популяции: (A/G)
Ген MTR кодирует аминокислотную последовательность фермента метионин синтазы (МС) – одного из ключевых ферментов обмена метионина, катализирующего образование метионина из гомоцистеина путем его реметиляции. В качестве кофактора в этой реакции принимает участие витамин В12 (кобаламин).

Полиморфизм гена MTR связан с аминокислотной заменой (аспарагиновой кислоты на глицин) в молекуле фермента МС. В результате этой замены функциональная активность фермента изменяется, что приводит к повышению риска синдрома Дауна у плода. Влияние полиморфизма усугубляется повышенным уровнем гомоцистеина.

Варианты заключений:
A/A – нормальный вариант полиморфизма в гомозиготной форме;
A/G – гетерозиготная форма полиморфизма;
G/G – мутантный вариант полиморфизма, связанный с увеличением риска заболеваний, в гомозиготной форме
Показания к назначению анализа:
Выявление гипергомоцистинемии у консультирующегося;
Рождение ребенка с изолированными пороками пороками нервной трубки, сердца или урогенитального тракта;
Рождение ребенка с хромосомными синдромами (при нормальном кариотипе родителей);
Наличие у консультирующегося ИБС, артериальной гипертонии;
Наличие у консультирующегося родственников I и II степени родства ИБС, артериальной гипертонии;
Невынашивание и другие осложнения, связанные с беременностью;
Плановая подготовка к беременности

Источник

Поскольку метаболизм фолатов является важным звеном базовых биологических процессов, то его нарушения, в том числе генетически обусловленные, рассматриваются как фактор высокого риска развития патологических состояний: сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), онкологических заболеваний, нарушений репродуктивных функций и патологий развития плода. Своевременное выявление генетической мутации, нарушающей выработку ферментов фолатного цикла, дает возможность эффективно контролировать и корректировать уровень фолиевой кислоты у пациентов, что благотворно сказывается на их здоровье.

Группа соединений фолатов играет ведущую роль в широком спектре жизненно важных процесов:

Стимулирует эритропоэз
Участвует в синтезе аминокислот, нуклеиновых кислот, пуринов, пиримидинов, витаминов
Участвует в обмене холина, гистидина
Является важным сопутствующим фактором в метилировании ДНК и РНК
Способствует регенерации мышечной ткани
Влияет на развитие быстрорастущих тканей (кожа, оболочки ЖКТ, костный мозг)
Способствует нормальному созреванию и функционированию плаценты
Оказывает эстрогеноподобное действие
Выполняет защитную функцию при беременности по отношению к действию на плод тератогенных и повреждающих факторов

Фолатный цикл – каскадный процесс превращения фолиевой кислоты в доступное для усваивания организмом производное – 5-метилтетрагидрофолат. Процесс контролируется ферментом метилентетрагидрофолатредуктазой (MTHFR). Обмен фолатов является источником одноуглеродных фрагментов (метильной группы –СН3) для жизненно важных клеточных процессов: биосинтеза пуриновых нуклеотидов и превращения уридинионофосфата в тимидилат; митилирования ДНК и РНК.

С фолатным циклом сопряжён цикл образования метионина из гомоцистеина, который проходит при участии витамина В12 и двух ферментов: метионин-синтазы (MTR) и метионин-синтаза-редуктазы (MTRR).

Нарушения метаболизма фолатов влияют на стабильность ДНК двумя основными способами:

Подавление синтеза тимидилата, в результате чего формируется несбалансированный нуклеотидный пул
Низкий уровень S-аденозилметионина, что приводит к недостаточному метилированию ДНК и вызывает нарушение регуляции генной экспрессии

С точки зрения вклада в развитие ССЗ рассматриваются два процесса, связанные с фолатным циклом: накопление гомоцистеина и нарушение процессов метилирования ДНК.

Основным повреждающим эффектом повышения уровня гомоцистеина является активация атеротромбоза за счёт многочисленных механизмов. Установлено, что у больных с повышенным уровнем гомоцистеина риск смерти от всех сердечно-сосудистых причин был выше в 1,7 раза, от инфаркта миокарда – в 3,4 раза, от инсульта – в 4,3 раза, чем у больных с нормальным уровнем гомоцистеина. Кроме того, гомоцистеин является частичным агонистом рецепторов глицина. При таких состояниях, как инфаркт и травма мозга, когда концентрация глицина возрастает, даже незначительные концентрации гомоцистеина начинают оказывать выраженное нейротоксическое воздействие. Эффективность метаболизма гомоцистеина напрямую зависит от достаточности фолатов в организме и полноценного функционирования фермента MTHFR.

Роль генетически обусловленных нарушений метаболизма фолатов была доказана для пациентов с инфарктом миокарда и ишемическим инсультом: наличие полиморфизма MTHFR C667T было ассоциировано с тромботическими событиями. Тем не менее следует отметить, что само по себе носительство условно «неблагоприятных» аллельных вариантов генов ферментов фолатного цикла повышает риск ССЗ в случае отсутствия коррекции уровня фолатов в организме. Исследования показали, что носительство полиморфных аллелей MTHFR C667T не влияло на прогноз больных с нормальным уровнем фолиевой кислоты, в то время как при низком фолатном статусе риск основных коронарных событий был повышен на 32% у гетерозиготных носителей и на 44% у гомозиготных носителей аллели 667TT, а также была отмечена тенденция к повышению сердечно-сосудистых осложнений у носителей потенциально благоприятного «дикого» генотипа, имевших сопутствующий дефицит фолиевой кислоты.

Регулярный приём фолиевой кислоты (под контролем врача) значительно снижает содержание в крови гомоцистеина и сокращает ежегодную смертность от ССЗ.

Особую актуальность генетические дефекты фолатного цикла имеют с точки зрения развития репродуктивных проблем и пороков развития плода. Ассоциация генетических полиморфизмов ферментов фолатного цикла доказана при осложнениях беременности: фетоплацентарной недостаточности, преэклампсии, преждевременной отслойке нормально расположенной плаценты, замершей беременности, внутриутробной гибели плода, развитии гестоза. Была установлена связь с высокой частотой аномальных гинекологических и акушерских кровотечений. Примечательно, что дефекты генов ферментов фолатного цикла ассоциированы и с бесплодием у мужчин, необструктивной азооспермией и олигозооспермией.

Важно знать, что при наследственных дефектах генов ферментов фолатного цикла избыток синтетической фолиевой кислоты может ещё больше нарушить равновесие и привести к таким же последствиям для плода, как и дефицит этого витамина.

Показания к генетическому анализу:

Повышенный уровень гомоцистеина в крови
Невынашивание беременности, гибель плода
Плановая подготовка к беременности
Семейная предрасположенность к онкологическим заболеваниям
Назначение химиотерапии
Назначение оральных контрацептивов и гормональной заместительной терапии
Наличие ИБС, артериальной гипертонии, атеросклероза или атеротромбоза
Антифосфолипидный синдром, тромбоэмболия
Рождение ребёнка с изолированными пороками нервной трубки, сердца или урогенитального тракта

При проведении генетического исследования метаболизма фолатов определяют следующие полиморфизмы:

MTHFR: 677 С>T (Ala222Val)
MTHFR: 1298 А>C (Glu429Ala)
MTR: 2756 A>G (Asp919Gly)
MTRR: 66 A>G (lle22Met)

Статья добавлена 20 ноября 2019 г.

Источник

Фолатный цикл, метилирование, метилфолат… В этой
статье вы найдете много новых полезных слов, а, главное, узнаете, зачем нам нужен
витамин B9, как он влияет на
уровень гомоцистеина и как контролировать свой фолатный цикл.

Начнем с азов.

Витамин B9 – это водорастворимый
витамин, отвечающий за грамотную работу иммунной, сердечно-сосудистой и нервной
систем. Витамин снижает образование гомоцистеина – вещества, которое в
избытке провоцирует сердечно-сосудистые патологии.

Дефицит В9
приводит к:

·
усталости, слабости и раздражительности;

·
снижению иммунитета;

·
сердечно-сосудистым патологиям;

·
анемии;

·
риску развития патологий
нервной системы, включая шизофрению и аутизм;

· риску осложнений
беременности: задержке роста плода, дефекту нервной трубки, отслойке плаценты.

К снижению витамина В9 ведет:

·
курение;

·
употребление алкоголя;

·
частое употребление
кофе и кофеинсодержащих напитков;

·
воспалительные заболевания кишечника;

·
применение противосудорожных препаратов;

·
прием
противовоспалительных средств (аспирин, ибупрофен);

·
прием противозачаточных таблеток.

У витамина В9 есть две
формы:

1.
Фолат
– витамин, который существует в природе и присутствует в продуктах питания.

2. Фолиевая кислота – синтетическая форма B9, основа добавок. Прежде, чем
организм сможет ее использовать, она должна быть преобразована в активную
форму. Но некоторые генетические мутации могут замедлить этот процесс.

В9 содержится в фруктах и их соках, темно-зеленых
листовых овощах, орехах, горохе, фасоли, морепродуктах, мясе, птице, яйцах,
молочных продуктах и зерне. Шпинат, спаржа, печень и брюссельская капуста имеют
самый высокий уровень фолатов.

Суточная доза
потребления витамина В9 составляет 400 мкг, для беременных и кормящих женщин –
600 мкг.

Поступление витамина В9 только из продуктов питания
может не удовлетворить суточной потребности. В таком случае восполнять дефицит
нужно с помощью добавок, в составе которых витамин В9 находится в активной форме
метилфолата.

Преобразование в активную форму происходит благодаря фолатному
циклу. Это генетический процесс, который контролируют ферменты. Основным
этапом в фолатном цикле является синтез метионина (незаменимая
аминокислота) из гомоцистеина (серосодержащая аминокислота).

Нарушение фолатного цикла приводит к накоплению гомоцистеина и повышению его
уровня в крови. Он обладает токсическим
действием, повышает риск развития атеросклероза и тромбоза.
Гипергомоцистеинемия может стать причиной серьезных осложнений беременности. У
женщин с нарушенным фолатным циклом чаще рождаются дети с дефектом нервной
трубки и синдромом Дауна.

А еще фолатный цикл – это основа метилирования.
В свою очередь метилирование – это регулятор всех наших генов. Мутации
фолатного цикла приводят к аномальному метилированию. Поэтому очень важно
следить за показателями и контролировать свой фолатный цикл!

Для нормальной работы фолатного цикла требуется, чтобы
гены, которые кодируют ферменты, не имели нарушений. Из-за генетических
вариаций организм некоторых людей может недостаточно эффективно использовать
витамин В9, в результате чего может выявляться его недостаточность даже при
нормальном его поступлении. Например, нарушение работы фермента MTHFR приводит
к неэффективному превращению витамина В9 в активную форму, что в дальнейшем аукнется
дефицитом витамина.

Людям с дефектами в генах фолатного цикла лучше
избегать употребления большого количества фолиевой кислоты и выбирать добавки,
которые содержат активный метилфолат (5-MTHF). Это связано с тем, что прием
добавок, содержащих активную форму витамина B9, гарантирует, что фолат может
сразу использоваться организмом.

Как узнать, есть
ли у вас дефекты генов, отвечающих за усвоение витамина B9?

Очень просто: сдать
анализ.

Он может называться по-разному: фолатный цикл анализ, витамин
б9 анализ, мутации фолатного цикла анализ, анализ генов фолатного цикла, анализ
полиморфизмов фолатного цикла, нарушения фолатного цикла анализ, генетический
анализ фолатного цикла… Но суть одна: это анализ, который исследует гены,
отвечающие за метаболизм витамина В9.

Вам необходимо это
исследование, если:

У вас низкий
уровень гемоглобина, анемия или повышенная утомляемость
Вы часто
болеете
У вас или у
ваших близких есть патологии нервной и сердечно-сосудистой систем
В семейном
анамнезе наблюдается повышенный уровень гомоцистеина

После анализа вы узнаете:

Есть ли у вас
нарушения в метаболизме витамина В9 и риски развития его недостаточности
Нужно ли
повышать суточную дозу употребления фолиевой кислоты или принимать ее
в активной форме метилфолата
О риске
развития гипергомоцистеинемии и нарушении других взаимосвязанных процессов

Фолатный цикл анализ: цена

Стоимость исследования: 3400 рублей. Заказать анализ с персональной скидкой по промокоду BLOG5 можно по ссылке: https://igenom.ru/index.php?route=product/product&path=119&product_id=118

Источник